Clasificación de los Linfomas

 Los linfomas son neoplasias sólidas del tejido linfático.

Desde 150 años se trabaja en el intento de poner un orden en este conjunto de neoplasias. No ha sido ni es, tarea sencilla por la complejidad inherente al tejido linfático.

Actualmente, la OMS considera a todas las neoplasias derivadas del tejido linfático como un conjunto. La razón se debe comprender en que, independientemente del tipo de expresión predominante, líquida, tumoral o lítica, todas las formas resultan de la transformación neoplásica de células linfoides.

 Un poco por uso y costumbre, y otro poco por razones de presentación clínica, en la práctica médica se tiende a separar arbitrariamente los tres grupos de neoplasias posibles derivadas del tejido linfático: Leucemias, Linfomas y Gamapatías.

Con fines docentes, se respeta esta división y se analizan a continuación  aspectos concernientes al ordenamiento propio de los linfomas.
 En este punto podría preguntarse cual es la razón que justifique la necesidad de imponer un ordenamiento. La primera respuesta evidente es que  el ordenamiento es imprescindible para el análisis de cualquier tema de modo de conformar algun tipo de estructura lógica. La segunda razón esgrimible es que se trata de designar patologías y estas patologías pueden afectar a personas concretas. Pues bien, el fin último de la medicina es la recuperación de la salud. Cuando el paciente se ve afectado por alguna de las patologías de este capítulo, se ve deprivado de su buena salud y es más, librado a su evolución espontánea, es conducido a la muerte. Desde que se disponen de tratamiento efectivos para el tratamiento de este grupo de patologías, se ha visto que estas enfermedades pueden representar entidades singulares, con patrones propios de evolución y con diferencias de respuesta y pronóstico entre ellas. Para obtener evidencia suficiente para postular un tratamiento como el mas efectivo, se hace necesario compartir el lenguaje entre los investigadores y que, cuando se hace referencia a una enfermedad en particular, todos los profesionales hagan referencia  a la misma enfermedad. Sólo así el análisis estadístico de los resultados se hace válido.

 En una entrada  anterior del blog, se reseña parcialmente la historia del Linfoma Hodgkin, que, si bien históricamente representa el hito inicial en la descripción de la patología tumoral linfoide, no constituye  más que una parte de este capítulo.

 Fue dicho que la primera división claramente reconocida ya en el Siglo XIX fue entre lo que se consideraba el Linfogranuloma Maligno o Enfermedad de Hodgkin y el linfosarcoma descripto por R. Virchow unos años después.

 Luego de varios intentos de ordenamiento y nomenclatura, la primera clasificación de los Linfomas,  llamados por exclusión, No Hodgkin, más o menos universalmente aceptada,  fue la publicada por Rapaport en el año 1966, para la que tomando trabajos anteriores, reconocía la diferencia entre la proliferación realizada remedando el crecimiento folicular del ganglio o alternativamente en forma difusa. Por otro lado reconocía células bien diferenciadas contra células pobremente diferenciadas e histiocíticas

 La aparición en la década siguiente del conocimiento de la existencia de diferentes subpoblaciones linfoides y mas luego de los anticuerpos monoclonales,  permitieron reconocer e identificar a las células linfoides no sólo como pertenecientes a un linaje determinado , sino también asignarles  el estadio de diferenciación pertinente. La progresión en la genética y la biología molecular permitió establecer una ontogenia bastante clara para las células linfoides.  La complejidad de la ontogenia linfoide y la posibilidad de recombinación genética para la producción de receptores aptos para la respuesta inmune adaptativa a un sinúmero de antígenos posibles,  determinan un conjunto sofisticado de estadios de diferenciación linfoide, cualquiera de los cuales  podría ser blanco de la transformación neoplásica. De allí que la  habitual referencia a una célula que constituye la contraparte normal de la neoplasia aparecería justificada en la multiplicidad de entidades. Pero mirando más en detalle, algunas de las patologías no reconocen una célula que pueda constituir una contraparte normal de la neoplasia.Esto ocurre, por ejemplo en los linfomas Malt esplénicos y la Leucemia de células vellosas.

 Teniendo en cuenta que el mecanismo patogénico mas frecuente implicado en el desarrollo de los linfomas son las traslocaciones cromosómicas, cabe considerar que además de la variación fenotípica de la célula de origen, se podría agregar una anomalía genética capaz de dar como resultado una nueva población celular patológica

 De alguna forma podría considerarse que los linfomas podrían representar el precio a pagar por la diversidad y adaptabilidad del sistema inmune

  En 1991 un grupo internacional de patólogos especializados en linfomas iniciaron una serie de reuniones tendientes a establecer una clasificación universalmente aceptable. El trabajo de este grupo internacional apareció publicado en Blood en 1994. Para el ordenamiento se tuvieron en cuenta los siguientes criterios. 1- que las patologías descriptas conformaran una entidad clínica,  con un fenotipo establecido y  con alteraciones genéticas particulares. 2- La subpoblación de orígen de las células, B, T o NK y el estadio de diferenciación: células precursora vs células periféricas

 En los años siguientes esta clasificación conocida como REAL se fue afirmando en el cuerpo médico, y posteriormente, con revisiones y agregados, fue adoptada por la OMS con una última publicación en 2008.

 Se separan los linfomas primarios cutáneos, aquellos no relacionados con un linfoma sistémico, al menos por los primeros 6 meses de evolución, linfomas para los que se sigue la clasificación de la EORTC

Dado que los linfomas de estirpe T son, con mucho mas infrecuentes en nuestro medio, tan sólo se enuncian a continuación: 

Linfomas cutáneos primarios:

Mycosis fungoides

LINFOMA HODGKIN

 A partir del reconocimiento formal de la célula de Reed-Sternberg (RS)  como expresión de la transformación neoplásica y determinada la clonalidad en la misma, la enfermedad pasó a denominarse en la literatura médica como Linfoma Hodgkin. 

 Siguiendo a las descripciones mencionadas en otro apartado, se fue reconociendo en esta patología la existencia de variantes histológicas que podían correlacionarse con el pronóstico del paciente portador. La base de la variación histológica asienta en la relación entre células de RS o su variante mononucleada, la célula de Hodgkin y la estroma no neoplásica. Jackson y Parker en 1944 establecieron una primera clasificación designando tres formas posibles de afectación histológica : Granuloma, Paragranuloma y Sarcoma.. Esta clasificación se vió clinicamente irrelevante y fue reemplazada por la clasificación establecida en la Conferencia de Rye  en 1965. En esta conferencia se propusieron cuatro subtipos histológicos de la entonces denominada Enfermedad de Hodgkin, siempre teniendo en cuenta el criterio de relación entre células neoplásicas y estroma. Se designaron cuatro grupos con nombres explícitos: Predominio Linfocitario, Esclerosis Nodular, Celularidad Mixta y Depleción Linfocitaria. Esta clasificación se mostró clínicamente útil y la agresividad histológica de la patología se correlaciona con el orden enunciado. Esta clasificación histológica se mantiene vigente, pero,  con una variante adicional . En el tiempo transcurrido desde la Conferencia de Rye y el fin del siglo XX se pudo reconocer una variación de la forma de Predominio Linfocitario, con un patron de crecimiento mas nodular, en la que se reconoció inmunofenotípicamente  tambien una expresión diversa de marcadores de membrana, razón por lo que se decidió separarla del resto de las variantes histológicas que quedaron amparadas bajo el paraguas de la denominación de  formas clásicas. De este modo, la OMS considera actualmente las siguientes variantes del Linfoma Hodgkin:

-  Linfoma Hodgkin rico en linfocitos nodular

-  Linfoma Hodgkin clásico:

                                         Predominio Linfocitario

                                         Esclerosis Nodular

                                         Celularidad mixta

                                         Depleción Linfocitaria

Linfoma Hodgkin rico en linfocitos nodular

 Esta variante representa alrededor de un 5 % de los casos de LH, se suele presentar en formas localizadas y tiene un curso clínico mas o menos indolente paro con recidivas tardías posibles. Histológicamente se observa una población predominante de células linfoides maduras, con escasas células de RS. Esta células se ven particularmente grandes y globosas y se les llamaba células de RS tipo L&H o popcorn. Inmonofenotípicamente éstas células se diferencian de las células de RS del LH  clásico en cuanto son CD 15 negativas y CD 20 positivas, y en ellas  se puede detectar el reordenamiento genético para la síntesis de inmunoglobulinas asemejándose entonces mas a un linfoma de estirpe B, mientras que no se detecta la presencia del genoma del Virus de Epstein Barr (VEB).

Linfoma Hodgkin Clásico:

 Representa aproximadamente el 95 % de los casos de LH y se presenta con un pico epidemiológico de prevalencia  bimodal, en adolescentes-adultos jóvenes y adultos mayores. Mas de la mitad de los casos al diagnóstico se presentan como formas localizadas y la afectación extranodal es infrecuente. 

LH, Predominio Linfocitario.

 Histologicamente los ganglios afectados se muestran con playas de abundantes células linfoides diferenciadas, predominantemente B  y con expresión de Igs de superficie. Es posible identificar uan pequeña parte de linfocitos T y el resto de la estroma está formada con escasos histicitos, eosinófilos o células plasmáticas. Las células de RS son infrecuentes y puede ser dificultoso su hallazgo. Estas células expresan CD 30 y CD 15, mientras que al menos en la mitad de los casos se puede detectar la presencia del genoma del VEB. Esta  la variante histológica clásica  suele presentarse en estadios iniciales mas frecuentemente alrededor del cuello, sin síntomas constitucionales

LH, Esclerosis Nodular

 Es la forma de presentación mas frecuente y afecta con cierta predominancia a mujeres adultas jóvenes y lo hace en la zona del cuello y/o mediastino superior.  Como su nombre lo indica, la presencia de bandas de tejido conectivo delimita aparentes nódulos en el parénquima ganglionar. En estos nódulos se hallan las células de RS que por la contracción del material circundante toman un aspecto lacunar. Estas células de RS de tipo lacunar pueden presentar un marcado pleomorfismo. La inmunomarcación de las mismas es clásica: CD 30+, CD 15+, CD 20 neg.  Entre 30 y 40 % de los casos demuestran la presenca de proteínas LMP-1 o EBER1 del VEB .

LH, Celularidad Mixta.

 Esta forma representa alrededor del 30 % de los casos, y  se caracteriza por un pleomorfismo marcado de la estroma ganglionar, Abundan células linfoides pero se presentan frecuentes  histiocitos, polimorfonucleares neutrófilos, eosinófilos y células plasmáticas. Las células de RS son relativamente frecuentes y pueden verse algunas formas momificadas debido a cambios apoptóticos en ellas. La inmunomarcación es clásica y la presencia del genoma del VEB elevada, alrededor del 75 % de los casos. Puede presentarse inicialmente en estadios mas avanzados, aún con infiltración de la médula ósea y con síntomas sistémicos.

LH, Depleción Linfocitaria

 Esta variante histológica del LH clásico se corresponde con lo que antiguamente se dió en llamar sarcoma de Hodgkin. Las células linfoides diferenciadas son escasas y se ve un predominio hsitiocitario pleomórfico. Las células de RS pueden ser frecuentes y cabe una variante fibrótica. La inmunomarcación se corresponde con la forma clásica, mientras que su presentación  se eleva con la edad y se realiza habitualmente en estadios avanzados, eventualmente con infiltración de la médula ósea y síntomas sistémicos. Es una variante histológica agresiva