La célula de Reed Sternberg: Crónica de una apoptosis que no fue, y es aún, capaz de matar.

                                                                                                                                       Prof  Carlos Ponzinibbio

 Discurriendo el fin de la primera mitad del siglo XIX coincidieron en el Guy’s Hospital de la ciudad de Londres, tres ilustres médicos, tres de los integrantes de aquella legión de atentos observadores y profundos pensadores que a lo largo de las dos últimas centurias, supieron escribir la Historia de la Medicina Moderna. Los tres médicos referidos fueron Thomas Hodgkin, Thomas Addison y Richard Bright. Thomas Hodgkin quedaría grabado en la historia por la enfermedad a la que Samuel Wilks le concediera su epónimo.

Thomas Hodgkin, tal vez en su modesta y tímida actitud de cuáquero no fue consciente del hecho por el que abría la puerta de un misterio recóndito para la patología humana, misterio que habría de durar por más de 150 años

 Mientras cumplía con su rol de curador del Museo de Anatomía Patológica en el Guy’s Hospital de Londres, en 1832  Thomas Hodgkin  describió seis casos, mas uno que le fuera enviado, de pacientes con aumento del tamaño de lo que hoy llamamos ganglios linfáticos ( Glándulas Absorbentes) y el bazo, postulando que el orígen de la afectación era el mismo para ambos territorios debido al aspecto macroscópico de las lesiones, y que estas lesiones se iniciaban en los ganglios para extenderse luego al bazo tornándose en un proceso terriblemente caquéctico con la muerte como punto final.  

 Sus ilustres contemporáneos no parecieron prestarle demasiada atención a su descripción del proceso mórbido, hasta que Wilks recopilara 13 casos similares y los describiera llamándolos como la Enfermedad de Hodgkin en 1866.

   Samuel Wilks (Retrato de época)

  Y en que asentaba el misterio de la Enfermedad descripta por T.  Hodgkin?  Nada menos que en el hecho que una neoplasia letal la masa tumoral no era constituída por las células tumorales en sí, extraña situación en patología humana !  Fue Langhans quien en 1872 describió con detalle los hallazgos anatomopatológicos de la misteriosa Enfermedad,  haciendo clara alusión a la presencia de unas llamativas células gigantes inmersas en un contexto histológico aparentemente inflamatorio, linfocitos, macrófagos, células plasmáticas , eosinófilos y eventualmente, en algunos casos , con bandas de tejido conectivo.

 Paralelamente, en la segunda mitad del siglo XIX se iban reconociendo otras neoplasias linfoides, de características variables, pero en las que la masa tumoral se constituía por células linfoides más o menos diferenciadas. El mismísimo Rudolph  Virchow hizo mención a un caso de un paciente derivado en consulta y fallecido con múltiples ganglios en el cuello que mostraban una proliferación de células similares a las que él mismo había descripto en la leucemia, pero que llamativamente, no se encontraban en la sangre. Propuso para este caso la denominación de “Linfosarcoma”

 Hacia fines del siglo XIX Karl Sternberg y Paltauf  estudiando minuciosamente los preparados pudieron remarcar las diferencias existentes entre enfermedades de origen inflamatorio conocido (TBC-Sífilis) y el linfogranuloma maligno propiamente dicho (Enfermedad de Hodgkin).

 Poco después,  en  1903 una mujer estadounidense, Dorothy Reed, a contra viento y marea del machismo imperante en la medicina de la época, desafiando convenciones, se involucró en la Patología descriptiva,  señalando también la presencia de células gigantes multinucleadas en esta enfermedad.  La historia recogió ambas descripciones nominando a las células bizarras, gigantes, multinucleadas y con nucleolos muy conspicuos como células de Reed-Sternberg (RS).

 Para el  estudio de los tumores linfáticos, de allì en mas se fijó un límite demarcatorio: había  por un lado, un conjunto de neoplasias tumorales del tejido linfático conformadas por células linfoides mas o menos maduras, de distribución focal o difusa, y por otro lado, otra enfermedad con abundantes células inflamatorias pero con más,  un tipo de célula rara, pero que constituía una marca distintiva para la misma: la misteriosa célula de Reed-Sternberg,  presente en la misteriosa Enfermedad de Hodgkin. En esta enfermedad la relación entre células de RS y células estromales podía ser variable, pero siempre eran relativamente pocas células de RS (mas o menos 1 %)   y mucha estroma.

Como explicar el enigmático poder  de las células de Reed Sternberg?, para que siendo tan pocas, pudieran conducir a la caquexia y a la muerte del enfermo?, de donde provenían?,  Que eran y que hacián ?  

 En el común de las neoplasias, las células transformadas tienen carácter clonal,  provienen de una célula originalmente transformada para conformar la masa tumoral .    

 En el Linfoma de Hodgkin, la morfología parecía indicar que las células de RS era el  sólo tipo celular  transformado.  Entiéndase que se describieron células semejantes, pero se dio en llamarlas células de RS a aquellas multinucleadas,  con otras variantes también tal y como lacunares o pop-corn mientras que a las de núcleo aparentemente indiviso se las llamó células de Hodgkin.

La profundidad del misterio sobre estas células dominó casi, casi todo el siglo XX y fue motivo de sesudas, prolongadas y agudas  -pero, finalmente, inconcluyentes disquisiciones científicas, pese a que el armamentario de la biología molecular iba en vertiginoso progreso  desentrañando otros misterios biológicos y estableciendo linajes y  subpoblaciones de todo orden y lugar. Ya estaba claro que el tejido linfático otorga el sustrato al Sistema Inmune, que existen poblaciones B, T y NK. Que para la respuesta adaptativa era necesaria la recombinación genética para producir un receptor adecuado, que la recombinación genética se realizaba en los centros germinales de los órganos linfoides periféricos. Que las células que lograban una recombinación genética satisfactoria podían diferenciarse con la ayuda de linfocitos ayudadores en células productoras de inmunoglobulinas o almacenar la información como memoria inmune. Se supo que las células que fallaban en la recombinación genética debían por morir. Se supo que se podía morir por apoptosis, se supo que las células que debían morir lo harían por apoptosis, pero lo que  no se sabía  era de donde provenían las misteriosas células de RS y tampoco se tenía certeza si eran estas células la expresión del clon neoplásico.

 Inútiles y vanos fueron los intentos de aplicar técnicas de blotting o determinaciones de receptores de inmunoglobulinas o de tipo  T  por más que los hubiera disponibles, si eran tan pocas las células  de interés y tantas las ajenas  que les rodeaban envolviéndolas en un manto de oscura sombra.

 Cuando ya parecía que  se iba el siglo XX con el enigma inconcluso, algunos  trabajos realizados con células aisladas de efusiones pleurales, o de repetidas biopsia permitieron la realización de estudios citogenéticos y de hibridización in situ, demostrando formalmente el carácter clonal de las células de RS.

 Para ese entonces, otro jugador había entrado en el campo, el ubicuo virus de Epstein Barr (VEB). Este gama-herpesvirus,  aislado por Sir Anthony Epstein a partir de una muestra de tumor de Burkitt africano, rápidamente se demostró extendido por todo el mundo y afectando la mayoría de la población adulta. Y claro, observar el genoma del virus en tejido linfático de pacientes con la enfermedad, podía constituir un  hecho casual, desde que  el 85 % % de la población mundial está infectada con el virus, o era por el contrario,  encontrar el genoma viral podía ser un hecho causal en la enfermedad. También en esto se trabajó y discutió hasta que se logró el aislamiento del mismo genoma clonal en las células de RS y su asociación con la proliferación de las mismas, y se reconoció que al menos en un 50 % de los casos, el VEB juega un papel en la patogenia de la enfermedad a través de la expresión de sus proteínas de membrana LMP1, LMP2 y EBNA-1.

Genoma VEB en una célula de RS(Hib. in situ)

El tozudo  Kûppers y sus colabradores , en 1994 disecando pacientemente y aislando estas células del tejido circundante , concluyeron en forma definitiva que, en la mayoría de los casos, estas células reconocían un orígen en células centro-germinales, células que habían fallado la recombinación apropiada durante el proceso de hipermutación somática centro-germinal para responder a un antígeno determinado.

Que entonces se hallarían destinadas a la muerte por apoptosis, pero que por algún tipo de mutación paralizante, estas células no se habían muerto y sí en cambio habían devenido células neoplásicas e inmortales Y entonces de un misterio surgió otro misterio, porqué no murieron si debían haberlo hecho?  Aquí vuelve al campo de juego  el VEB, al menos en los casos positivos para el mismo, otorgando una señal de sobrevida adicional capaz de sobrepasar a la orden para la apoptosis.

 A partir de 1996 se supo que el factor de transcripción nuclear kappa-B (NFk-B) está sobre-expresado en el Linfoma Hodgkin  y podría constituir el switch necesario para la sobrevida de la célula de RS. 

Los mecanismos de sobre-expresión del NFk-B no están del todo dilucidados aún, pero podrían participar la sobre-expresión del gen c-rel , así como la activación de los receptores CD 30 y CD 40 en forma independiente del ligando.  Contrariamente, se observó también una de-regulación de otros factores de transcripción, tal y como Oct-2, Bob 1 y PU.1. La pérdida de estos factores relacionados con el linaje B podría explicar en parte, la resistencia a la apoptosis mediada por activación de CD 95 a través de la expresión de la proteína inhibidora de la apoptosis c-flip.

 Fue dicho antes, que son escasas las células de RS y abundante el estroma, de modo tendría  que haber una explicación para semejante poder. Por lo que hasta ahora se sabe, las células de RS producen un conjunto de citoquinas y quemoquinas  que promueven la formación de un ambiente propicio.  Las citoquinas de tipo Th2 promueven el reclutamiento de linfocitos CD 4, mientras que la producción de IL-10 paralizaría la acción de las células Th1. La estimulación de fibroblastos a través de la producción de bFGF y TNFb conllevaría no solo a la la proliferación fibroblástica, sino también a la producción de eotaxina que en conjunto con IL-5 promueven el reclutamiento de eosinófilos.   También sintetizan GM-CSF,   que explicaría la frecuente leucocitosis hallada en los pacientes portadores de la enfermedad. A través de la producción de GM-CSF y de la expresión del receptor c-met  se promovería el reclutamiento de macrófagos, macrófagos que a la luz de nuevos conocimientos , parecen mucho menos que meros espectadores del acto. Existe una relación entre la cantidad de macrófagos CD 68+ y la sobrevida, cuantos mas macrófagos en el tejido lesional menor expectativa de vida  para el paciente.

 A su vez, en una comunicación de dos sentidos, las células que integran la estroma de la lesión , son proveedoras de señales de supervivencia para las CRS, de modo el beneficio aparece como mutuo y ventajoso para la enfermedad y desventajoso para el poseedor de la misma.

 Si bien parte del enigma se ha ido develando recientemente, Thomas Hodgkin, Dorothy Reed y Karl Sternberg continúan estimulando la fascinación por el misterio y el descubrimiento. Las micromatrices, la proteómica y el resto de tecnología ultrafina espera ansiosa a hacer su aporte, mas  nada pueden sin que mentes perspicaces   y cooperativas se aboquen a la tarea con la misma dedicación y entusiasmo con que lo hicieron los protagonistas de esta historia. 


Ilustraciones del autor ( a excepción del retrato de época)